Regeneração e Cicatrização

A cicatrização e regeneração não são processos degenerativos, nem neoplásicos, logo têm de ser enquadrados no processo inflamatório. Quando se inicia um processo inflamatório, que é sempre um mecanismo de defesa contra um agente agressor, simultaneamente, também se dá início aos mecanismos desencadeadores de cicatrização e regeneração. Nos casos da pneumonia (inflamação), corte na pele (trauma seguido de inflamação) ou um enfarte do miocárdio (necrose isquémica seguida de inflamação), o processo envolvido é comum: inflamação, embora o agente agressor não seja o mesmo. Mas a inflamação vai evoluir de forma distinta, no que diz respeito à regeneração e à cicatrização. 
Se um corte na pele, vai levar a cicatriz, ou não, depende da extensão da lesão . Um corte superficial na pele, em geral não leva à cicatrização, o mesmo não acontece num corte mais profundo.  Já o enfarte do miocárdio leva sempre à cicatrização . Assim, outro ponto importante da cicatrização (para além da extensão) é o órgão, o tipo de células que o constitui. 
A reparação processa-se de duas formas: - Regeneração - Cicatrização

O que vai depender para que uma reparação se processe por regeneração ou cicatrização, é:
-extensão da lesão
-órgão lesado
REPARAÇÃO
Processo pelo qual as células que morreram, devido à agressão, são substituídas pelas células do parênquima do mesmo órgão.
Regeneração Cicatrização
Processo em que as células lesadas não são substituídas por células parenquimatosas, mas por tecido fibroso: cicatriz

Estes mecanismos não se excluem mutuamente, ou seja, após lesão, no mesmo tecido pode haver regeneração e cicatrização.

Estas lesões foram reparadas de maneira diferente: Imagem dum pulmão com pneumonia(Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 481, Figura 13-24): Embora exista algum enfisema, os alvéolos estão vazios (cheios de ar). O pulmão está perfeitamente normal. Não se sabe se este indivíduo já teve pneumonia no passado, porque o pulmão quando é agredido num indivíduo imunocompetente a reparação da lesão processa-se por regeneração. Há substituição do tecido morto, limpeza do processo inflamatório e não fica nenhuma marca, nenhuma cicatriz.

Imagem dum coração com enfarte do miocárdio (Robbins Basic Pathology 7th edition, pag 369, Figura 11-5): Este coração tem fibrose. A parede ventricular está extremamente adelgaçada, o músculo morreu e foi substituído por tecido conjuntivo fibroso, ficando uma cicatriz. A reparação do enfarte do miocárdio fez-se por cicatrização. Outro exemplo de reparação por cicatrização é a Artrite Reumatóide, em que as articulações sofrem um processo inflamatório, há destruição destas, e o tecido é substituído por fibrose.

Se vai haver ou não cicatrização depende de: -Tipo de tecido -Intensidade da agressão -Manutenção da membrana basal, do esqueleto do tecido.

Porque é que o fígado, sendo um órgão por excelência de regeneração, leva a cirrose devido ao alcoolismo crónico? O próprio termo cirrose significa fibrose. O que acontece é que antes de chegar a cirrose o alcoolismo crónico provocou um processo inflamatório: Hepatite alcoólica . E a partir desta é que evoluiu para cirrose. Mas neste processo inflamatório há destruição da membrana basal, e portanto o fígado regenera. Só que regenera duma forma desordenada: forma nódulos. Esses nódulos cercados por fibrose constituem a Cirrose Hepática.

Ponto de situação 
A regeneração depende : -do tipo de tecido -da intensidade da lesão -manutenção da estrutura prévia do tecido.

Os tecidos são classificado de acordo com a capacidade de proliferar, com a capacidade das células entrarem no ciclo celular, não no período embrionário, mas no período da vida adulta.   Existem células que estão em G0, em fase quiescentente, e que quando são estimulados proliferam. Como por exemplo, o hepatócito, que é uma célula estável. Na vida adulta tem muito pouco potencial proliferativo, a não ser que seja estimulado a proliferar.  
Existem outras células que estão continuadamente no ciclo celular: sempre em replicação, como por exemplo, as células da epiderme. Estas são chamadas células lábeis . Outro exemplo é a mucosa intestinal, as suas células estão em contínua proliferação a partir das criptas, migram e descamam para o lúmen.  A medula óssea é outro tecido lábil. As células sanguíneas são destruídas a nível do baço e do sistema macrofágico-monocítico, removidas e repostas imediatamente a partir das células mãe que estão na medula óssea.   
Existem tecidos que na vida adulta muito dificilmente reentram no ciclo celular, por isso não são capazes de se dividir, como por exemplo os miócitos e os neurónios, que são chamadas de células permanentes . 

• Assim, entende-se porque é que o enfarte do miocárdio não se faz por regeneração, mas por cicatrização. As células vizinhas não têm capacidade de proliferar e substituírem a área lesada.

Classificação dos tecidos/células de acordo com o potencial proliferativo: 
Lábeis :  células que estão em contínuo processo de proliferação Ex: pele, mucosa e medula óssea .
Estável : células quiescentes com baixo potencial proliferativo, mas quando                    estimuladas entram em proliferação  Ex: parênquima do fígado, do rim e do pâncreas, células       endoteliais, fibroblastos e músculo liso 
Permanentes : dividem-se preferencialmente no período embrionário   Ex: neurónios e músculo cardíaco.

                        Se um tecido for constituído por células lábeis, ou estáveis vai haver regeneração. Porque o tecido é capaz de reparar por proliferação aquelas células que morreram. Mas no caso de ser um tecido constituído por células permanentes, mesmo que a intensidade da agressão seja pequena, vai haver reparação por cicatrização.


Se a lesão tecidual for extensa , vai haver grande destruição do tecido, mesmo que isto aconteça num tecido de células lábeis e estáveis, isto pode evoluir para uma reparação por cicatrização, dependendo da intensidade da agressão . É o que acontece quando há formação do tecido de granulação , após um processo inflamatório, a reparação faz-se por cicatrização. Outro fator importante é a matriz extracelular, que contribui para a sustentação e conexões da célula com o tecido conjuntivo. Se esta matriz for extensamente lesada a reparação faz-se por cicatrização.

 Depois da morte de um conjunto de células num tecido, as células lábeis ou estáveis da vizinhança são estimuladas a crescerem ou a proliferarem para substituírem as células mortas. Os estímulos, para as células entrarem no ciclo celular, são os mediadores químicos e factores de crescimento . Estes últimos são os maiores estimuladores positivos para as células proliferarem. 

Quando as células começam a proliferar, a regenerar, esse crescimento não se pode dar de forma descontrolada e ilimitada, porque se não forma-se um tumor. A proliferação não controlada é um princípio básico das neoplasias. 
Por isso tem de haver estímulos negativos para parar a proliferação. Um dos estímulos negativos mais potentes é a chamada inibição por contacto . Ou seja, quando as células começam a proliferar e começam a entrar em contacto umas com as outras (suas malandras!!!), desenvolvem ligações célula a célula, e isso é um potente estímulo para que a proliferação páre.  Numa placa de cultura de células não neoplásicas, as células vão proliferar até ocuparem toda a placa, depois páram de crescer porque há inibição por contacto. Se forem células neoplásicas, elas não param de crescer (comem muito danoninho!), vão crescer umas sobre as outras e algumas delas vão começar a morrer, porque numa placa de cultura não há nutrição suficiente para manter aquele crescimento celular .

Matriz extracelular
Um elemento muito importante durante a reparação celular e que precisa de se manter íntegro para que ocorra regeneração é a matriz extracelular . Esta consiste basicamente, em proteínas estruturais fibrosas (que incluem vários tipos de colagénio e glicoproteínas de adesão), e numa matriz intersticial constituída por proteoglicanos. A matriz extracelular tem um papel muito importante na estimulação da proliferação e diferenciação celular, direciona a migração celular entre os tecidos e permite a adesão das células aos tecidos. 
As células parênquimatosas ligam-se à matriz extracelular através de integrinas. Assim, as integrinas, medeiam o contacto entre as células e a proteínas da matriz (colagénio e fibronectina) e permitem, também a transmissão de estímulos da matriz para o núcleo da célula. Estes estímulos induzem proliferação, diferenciação e síntese de proteínas que interferem na migração celular.

Conclusão : a matriz é um elemento extremamente activo e dinâmico. Para que se processe a reparação, regeneração e cicatrização é essencial a comunicação entre as células do parênquima e os elementos da matriz.

Cicatrização

Ocorre cicatrização: • num tecido constituído predominantemente por células permanentes, • se o dano tecidular for extenso  • e/ou  se afectar a matriz extracelular . 

Fases da cicatrização: 

• Indução da resposta inflamatória pela lesão É nesta fase que se forma o tecido de granulação que é um tecido muito edematoso, rico em vasos, com angiogénese muita activa, com muitas células inflamatórias e com uma matriz muito laxa. A formação deste tecido é o primeiro fenómeno que ocorre quando se vai originar uma cicatriz (não confundir com granuloma, que é característico dum processo inflamatório crónico).
• Regeneração das células parênquimatosas
• Migração e proliferação das células parênquimatosas e do tecido conjuntivo
• Síntese das proteínas da matriz extracelular
• Remodelação dos elementos do parênquima para restaurar a função
• Remodelação do tecido conjuntivo 

Três mecanismos essenciais que ocorrem durante o processo de cicatrização: 

1. Angiogénese Estímulos à formação de novos vasos sanguíneos , estímulos esses que são levados a cabo por factores de crescimento como o VEGF/ FGF/ EGF/ CPA/ PDGF- beta. Por outro lado este processo pode ser inibido por estatinas, a trombospondina e o P53. 
2. Fibroplasia Quando há indução da resposta inflamatória, na primeira fase, há regeneração das células parênquimatosas. Depois dá-se migração e proliferação, (se for um tecido que o permita) tanto das células parênquimatosas como das células do tecido conjuntivo, principalmente dos fibroblastos. Então, na fibroplasia há migração e proliferação dos fibroblastos no local da lesão . As células inflamatórias são a principal fonte de factores de crescimento (FGF), que “chamam” os fibroblastos e os induzem a proliferar e a produzir matriz. Até que se cessa a proliferação dos fibroblastos, para evitar a formação de neoplasias.
3. Remodelação Devido a grande proliferação celular e à desorganizada secreção de matriz extracelular é essencial a existência de um processo que organize a cicatriz, processo denominado remodelação. Este processo é regulado por metaloproteínases (metalo, porque são dependentes de metais para funcionar, como o zinco) e a sua função é a degradação do colagénio .  Os TIMPs (tissue inhibitors of metaloproteinase) são activados conjuntamente com as metaloproteínases, e sua função é regular o dempenho destas. Para além dos TIMPs, existem outros inibidores das metaloproteinases, como o TGF- beta e os corticosteróides. Por outro lado, o PDGF, o IGF, as citocinas (interleucinas e TNF) estimulam a síntese das metaloproteína